Konflikt serologiczny

Spis treści

1. Konflikt serologiczny w układzie Rh
2. Konflikt serologiczny w układzie grup głównych ABO

Niezgodność serologiczna jest sytuacją w której na krwinkach czerwonych płodu występują antygeny układu czynnika Rh lub antygeny grup głównych, które są nieobecne na krwinkach matki. Do konfliktu serologicznego dochodzi wtedy, kiedy matka w wyniku immunizacji rozpocznie wytwarzanie przeciwciał przeciwko krwinkom płodu jak ma to miejsce w konflikcie w układzie Rh. W konflikcie w układzie ABO za uszkodzenie krwinek płodu odpowiedzialne są przeciwciała naturalnie występujące we krwi matki.

Choroba hemolityczna do której dochodzi w wyniku konfliktu serologicznego jest złożonym procesem w efekcie którego dochodzi do rozpadu krwinek czerwonych płodu (hemolizy). Należy podkreślić, że jest to wyłącznie choroba płodu całkowicie bezobjawowa dla matki.

Najczęściej występuje konflikt w układzie grupowym Rh i ABO. Konflikt w układzie Kell występuje rzadko , ale ma równie silny przebieg jak w układzie Rh, natomiast konflikty w innych układach występują sporadycznie. Ryzyko konfliktu Rh obniża się przy współistnieniu konfliktu w grupach głównych.

Konflikt serologiczny w układzie Rh

Układ grupowy Rh składa się z 6 podstawowych antygenów C, D, E, c, d, e dziedziczonymi osobnymi genami z których geny C, D, E są genami dominującymi a geny c, d, e są genami recesywnymi. O fenotypie decyduje odziedziczona kombinacja trzech par genów (Cc, Dd, Ee). Osoby posiadające w krwinkach czerwonych najsilniejszy antygen D, mający największe znaczenie praktyczne, którego częstość występowania w Polsce wynosi około 85% określane są jako Rh dodatnie, natomiast osoby nie posiadające tego antygenu jako Rh ujemne. Około 99% konfliktów serologicznych i powikłań poprzetoczeniowych spowodowane jest niezgodnością w zakresie antygenu D.

Aby doszło do konfliktu serologicznego u matki Rh- muszą powstać przeciwciała należące do klasy IgG przeciwko antygenom krwinek płodu Rh+. Ilość ich musi być wystarczająco duża aby po przejściu przez łożysko mogły opłaszczyć i zniszczyć znaczną ilość erytrocytów dziecka.

W warunkach fizjologicznych nie ma przeciwciał skierowanych przeciw antygenom układu Rh. Do pierwszej immunizacji dochodzi w wyniku przenikania krwinek płodu do krwioobiegu matki co może mieć miejsce w przypadku poronienia, ciąży pozamacicznej, ręcznego wydobycia łożyska, cięcia cesarskiego, porodów zabiegowych z użyciem np kleszczy, diagnostyki. Po około 8-9 tygodniach a czasami nawet i po 6 miesiącach od pierwszego kontaktu krwinek Rh+ płodu z krwią matki Rh- dochodzi do słabej, pierwotnej odpowiedzi immunologicznej, której wynikiem jest wytworzenie nieprzenikających przez łożysko immunoglobulin anty D klasy IgM. Ponowna immunizacja matki do której najczęściej dochodzi w kolejnej ciąży doprowadza do wtórnej, silniejszej odpowiedzi immunologicznej z wytworzeniem przeciwciał IgG anty D, które przenikając przez łożysko uszkadzają erytrocyty płodu wywołując tym samym hemolizę. Wynikiem tego jest niedokrwistość, niedotlenienie, pozaszpikowe krwiotworzenie czy uszkodzenie śródbłonków naczyń oraz uszkodzenie komórek wątroby, mózgu, serca i szpiku kostnego jako wynik bezpośredniego oddziaływania przeciwciał. W wyniku narastającej niedokrwistości płód rozbudowuje pozaszpikowe ogniska krwiotwórcze w wątrobie i śledzionie co jest przyczyną ich powiększenia się. Dochodzi do zaburzeń w funkcji wątroby co objawia się obniżeniem produkowanych przez nią białek (hipoproteinemia) oraz osoczowych czynników krzepnięcia. Rozwijająca się hipoproteinemia prowadzi do wystąpienia obrzęków i przesięków do jam surowiczych. Wzmożona hemoliza krwinek czerwonych płodu powoduje nadmierne wytwarzanie bilirubiny, która może powodować żółtaczkę jeszcze przed porodem oraz zwiększone stężenie barwników żółciowych w płynie owodniowym.

Ciężkość przebiegu choroby hemolitycznej płodu zależy od ilości przeciwciał wytwarzanych przez matkę oraz od okresu ciąży, w którym rozpoczyna się proces chorobowy. Im wcześniej dochodzi do hemolizy krwinek, tym gorsze jest rokowanie natomiast jeżeli matka matka zaczyna wytwarzanie przeciwciał w zaawansowanej ciąży zazwyczaj przebieg choroby jest łagodniejszy.

Postacie kliniczne choroby hemolitycznej
Wyróżniamy trzy postacie kliniczne choroby hemolitycznej noworodków:

• Uogólniony obrzęk płodu (hydrops fetalis) - Jest to najcięższa postać choroby hemolitycznej w której stwierdza się uogólnione obrzęki skóry i tkanki podskórnej, którym często towarzyszą wybroczyny krwotoczne na skórze, a w jamie brzusznej płyn przesiękowy. Jednocześnie dochodzi do powiększenia wątroby i śledziony. W morfologii stwierdza się niedokrwistość, hipoproteinemię i hiperkaliemię. W wyniku zaburzeń hemodynamicznych dochodzi do niewydolności krążenia. W przebiegu uogólnionego obrzęku często dochodzi do obumarcia wewnątrzmacicznego płodu lub szybkiego zgonu po porodzie.
• Ciężka żółtaczka hemolityczna (icterus) - W przebiegu tej postaci noworodek rodzi się z objawami żółtaczki albo żółtaczka pojawia się już w pierwszej dobie życia i jest silnie wyrażona. W przypadku nie leczenia może dojść do przekroczenia progu stężenia bilirubiny pośredniej, która zacznie przechodzić przez barierę naczyniowo-mózgową doprowadzając w konsekwencji do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) i uszkodzenia mózgu. Ryzyko rozwoju żółtaczki jąder podstawy przy stężeniu bilirubiny pośredniej równym 30m% wynosi około 50%. Jednak w przypadku prawidłowo leczonej choroby hemolitycznej nie powinno dojść do uszkodzenia mózgu. W przebiegu żółtaczki hemolitycznej wątroba i śledziona są często powiększone, stwierdza się wybroczyny na skórze a płyn owodniowy oraz maź płodowa może mieć żółty kolor.
• Ciężka niedokrwistość noworodków (anemia) - Postać ta w lżejszych przypadkach charakteryzuje się niedokrwistością, która może pojawić się nawet po kilku tygodniach od urodzenia, co jest spowodowane utrzymywaniem się przeciwciał przez około 6 tygodni po porodzie. W przypadku ciężkiej niedokrwistości dziecko rodzi się z blado-woskowym kolorem skóry, dużym brzuchem, z powiększoną wątrobą i śledzioną. Objawom tym mogą towarzyszyć obrzęki o różnym nasileniu, jak również przesięki do jam surowiczych ciała.

Rozpoznanie
Każda kobieta ciężarna powinna mieć oznaczony przed 12 tygodniem ciąży poziom przeciwciał przeciwerytrocytarnych oraz grupę krwi i czynnik Rh jeżeli nie miała wykonanych tych oznaczeń przez ciążą.

Kobiety Rh ujemne oraz z brakiem przeciwciał przeciwerytrocytowych powinny mieć wykonane ponowne badanie w 28 tygodniu ciąży w celu stwierdzenia czy nie doszło w trakcie jej trwania do serokonwersji czyli pojawienia się przeciwciał.

Kobiety Rh ujemne u których stwierdzono przeciwciała przeciwerytrocytowe powinny mieć wykonane ponowne badania w 28, 32 i 36 tygodniu w celu określenia swoistości przeciwciał i ich miana czyli poziomu oraz powinny mieć co 2-3 tygodnie wykonywanie badanie USG w celu poszukiwania cech rozwijającego się konfliktu serologicznego. Badanie USG ocenia wielkość łożyska i płodu, obrzęki i przesięki do jam płodu oraz żywotność płodu.

Podstawowym wskazaniem do wykonania diagnostyki wewnątrzmacicznej jest stwierdzenie miana przeciwciał anty Rh> 1/16 w pośrednim teście antyglobulinowym (PTA) lub powyżej 1/64 w teście papainowym. Amniocentezę (nakłucie jamy owodniowej) wykonuje się również jeżeli mimo prawidłowego miana przeciwciał stwierdza się w badaniu USG ewidentne objawy konfliktu serologicznego oraz u kobiet, u których w poprzednich ciążach rozwinął się konflikt serologiczny.

Amniocentezę wykonuje się zwykle w 30-32 tygodniu ciąży. W pobranym płynie owodniowym bada się:

• Stosunek lecytyny do sfingomielin (L/S)
• Obecność krwinek płodu (test Kleihauera)
• Obecność bilirubiny metodą spektrofotometryczną ( ocena gęstości optycznej płynu owodniowego mierzona dla fali 450 nm). Uzyskane wyniki dobrze informują o stani płodu i immunizajcji oraz doją wskazówki dotyczące dalszego leczenia

U niektórych kobiet obecnie pod kontrolą USG wykonuje się nakłucie żyły pępowinowej biegnącej w sznurze pępowinowym (kordocenteza). Za pomocą tego badania ocenia się grupę krwi płodu i czynnik RH, oraz poprzez bezpośredni test antyglobulinowy (BTA, bezpośredni odczyn Coombs'a) stwierdza się czy są krwinki płodu są opłaszczane i niszczone przez przeciwciała matki. Dodatkowo wykonuje się morfologię krwi co jest miernikiem stopnia uszkodzenia erytrocytów w krążeniu płodowym.

Leczenie
Leczenie choroby hemolitycznej noworodka z konfliktu serologicznego ma na celu:

• usunięcie wolnych przeciwciał i przeciwciał związanych z erytrocytami
• usunięcie nadmiaru bilirubiny
• podanie erytrocytów niewrażliwych na przeciwciała i osocza nie zawierającego przeciwciał przeciwko erytrocytom noworodka za pomocą transfuzji wymiennej do żyły pępowinowej
• unormowanie parametrów hematologicznych

Profilaktyka
Zapobieganie konfliktowi serologicznemu polega na podaniu matce Rh ujemnej, która nosiła płód Rh dodatni po każdej ciąży immunoglobuliny anty D w ilości 150-300 mikrogramów jednorazowo domięśniowo w pierwszej dobie po porodzie, poronieniu, amniopunkcji oraz innych zabiegach diagnostyki prenatalnej nie później jednak niż 72 godziny. Profilaktyka taka jes skuteczna w około 97%.

Podanie immunoglobuliny anty D chroni płód tylko w następnej ciąży. W pierwszej ciąży ryzyko wystąpienia konfliktu serologicznego wynosi 1% a do immunizacji matki wystarczy tylko 0,05-0,1 ml krwinek płodu, które przedostaną się do krwi matki. W przypadku krwawienia płodowo-matczynnego 0,1-5ml ryzyko wystąpienia konfliktu wynosi od 3-65%.

Konflikt serologiczny w układzie grup głównych ABO

Częstość występowania niezgodności serologicznej stwierdza się u około 20-25 % ciąż, natomiast do konfliktu serologicznego dochodzi w około 10% tych ciąż i dotyczy on głównie układu 0-A1 (matka - dziecko). Do konfliktu może dojść już w pierwszej ciąży.

Do niezgodności serologicznej dochodzi w następujących sytuacjach:

Grupa matki	Grupa noworodka
0 (przeciwciała anty A, anty B)	A B
A (przeciwciała anty B)	B AB
B (przeciwciała anty A)	A AB
AB (brak przeciwciał)	Konfliktu nie ma

Naturalne przeciwciała anty A i anty B należą do klasy IgM i nie przechodzą przez łożysko a więc nie mogą spowodować rozwoju choroby hemolitycznej. Natomiast u około 10% kobiet stwierdza się przeciwciała anty A i anty B klasy IgG, które mogą przechodzić przez łożysko i to one są odpowiedzialne za objawy konfliktu serologicznego.

Objawy
Objawy choroby hemolitycznej u płodu w konflikcie serologicznym są bardzo słabo nasilone, gdyż do pełnego ukształtowania antygenów A1 na krwinkach płodu dochodzi na krótko przed porodem. U noworodka głównymi objawami konfliktu serologicznego grup głównych jest wzrost stężenia bilirubiny wolnej już w 1 lub 2 dobie życia oraz narastająca nawet do 3 miesięcy niedokrwistość. Bardzo rzadko dochodzi do obrzęku uogólnionego a powiększenie wątroby i śledziony nie występuje.

Rozpoznanie
Diagnostyki konfliktu serologicznego nie prowadzi się w czasie ciąży. Po urodzeniu u dziecko bezpośredni odczyn Coombsa zwykle jest ujemny, natomiast pośredni odczyn Coombsa może być dodatni. Morfologia krwi z rozmazem wskazuje na obecność mikrosferocytów, nieznaczne obniżenie ilości erytrocytów oraz zwiększenie ilości retikulocytów powyżej 10%.
Postępowanie w konflikcie grup głównych polega na leczeniu podwyższonego poziomu bilirubiny (hipebilirubinemia) naświetlaniem lampami, podawaniem albumin oraz w rzadkich przypadkach transfuzji krwi.