Ostra białaczka limfoblastyczna

Spis treści

1. Przyczyny ostrej białaczki limfoblastycznej
2. Klasyfikacja ostrej białaczki limfoblastycznej
3. Objawy ostrej białaczki limfoblastycznej
4. Rozpoznanie ostrej białaczki limfoblastycznej
5. Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej
6. Przeszczep szpiku

Białaczka jest to złośliwy nowotwór komórek hematopoetycznych powstający w następstwie układowego, rozsianego i autonominczego rozrostu jednego klonu leukocytów oraz wysiewu ze szpiku do krwi nowotworowo zmienionych, niedojrzałych komórek blastycznych tzw. blastów.

Termin „leukemia" (białaczka) zaczerpnięty z języka greckiego ("leukos" znaczy biały a „haima" - krew) oznacza "białą krew" i odnosi się do koloru krwi u chorych z dużą zawartością leukocytów.

Główne formy białaczki są dzielone na cztery kategorie: szpikową i limfocytarną w zależności od typu komórek wciągniętych w proces chorobowy, a każda z nich ma formę ostrą i przewlekłą. Tak więc wyróżniamy cztery główne typy białaczek:

• ostra białaczka szpikowa (AML)
  
• przewlekła białaczka szpikowa (CML)
  
• ostra białaczka limfocytarna (ALL)
  
• przewlekła białaczka limfocytarna (CLL)

Ostra białaczka limfoblastyczna (acute lymphoblstic leukemia - ALL) wynika z nabytego (nie dziedzicznego) uszkodzenia DNA rozwijających się komórek w szpiku kostnym. Efektami tego jest:

• niekontrolowany, przesadny wzrost i nagromadzenie się komórek zwanych "białaczkowymi komórkami blastycznymi", które nie funkcjonują jak normalne komórki krwi
• blokada produkcji prawidłowych komórek w szpiku prowadząca do niedoboru erytrocytów (anemia), płytek (trombocytopenia) i prawidłowych leukocytów (szczególnie neutrofili-neutropenia) we krwi.

Około 80% wszystkich ostrych białaczek u dzieci stanowi ostra białaczka limfoblastyczna i jest to najczęstrzy nowotwór złośliwy wieku dziecięcego.

Przyczyny ostrej białaczki limfoblastycznej

Choroba jest spowodowana transformacją nowotworową hematopoetycznych komórek pnia i ekspansją złośliwego klonu komórkowego, który wypiera prawidłowe komórki ze szpiku, w wyniku czego dochodzi do postępującego upośledzenia czynności szpiku kostnego. W większości przypadków przyczyna ostrej białaczki limfoblastycznej nie jest jasna. Kilka czynników wiązano ze zwiększeniem ryzyka choroby. Należą do nich:

• narażenie na wysokie dawki promieniowania, dokładnie poznane na przykładzie pozostałych przy życiu ludzi po wybuchu bomby atomowej w Japonii,
• narażenie na substancje chemiczne takie jak benzen czy gaz musztardowy
• predyspozycja genetyczna
• mechanizmy wewnątrzustrojowe:hormonalne, immunologiczne i inne.

Klasyfikacja ostrej białaczki limfoblastycznej

Współczesne metody leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej prowadzące do wyleczenia białaczki były możliwe po wprowadzeniu sprawdzonych wskaźników klinicznych, cytomorfologicznych, cytochemicznych, immunologicznych i cytogenetycznych, za pomocą których chorzy są kwalifikowani do odpowiednich grup ryzyka.

Klasyfikacja kliniczna
W zależności od ilości blastów we krwi obwodowej (komórek niedojrzałych), stopnia powiększenia i nacieczenia wątroby i śledziony obliczany jest tzw. index ryzyka - RF (risk factor):

• LRG (low risk group) - grupa niskiego ryzyka
• MRG (middle risk group) - grupa średniego ryzyka
• HRG (high risk group) - grupa średniego ryzyka

Dodatkowo rokowanie pogarsza:

• wiek poniżej 2 lat i powyżej 10 lat
• zajęcie ośrodkowego układu nerwowego w pierwszym rzucie choroby
• zajęcie śródpiersia lub inne pozaszpikowe umiejscowienie choroby

Klasyfikacja cytomorfologiczna
Klasyfikacja ta dzieli limfoblasty w zależności od ich wyglądu na 3 grupy:

• Limfoblasty L1 - typ dziecięcy- limfoblasty małe - choroba o lepszych rokowaniu
• Limfoblasty L2 - typ dorosłych - limfoblasty średnie
• Limfoblasty L3 - typ Burkitta- limfoblasty duże - choroba o bardzo złym rokowaniu

Wskaźniki cytochemiczne
Badając różnice w budowie poszczególnych komórek wykonuje się badania cytoeznymatyczne takie jak reakcja PAS czy oznaczenie aktywności kwaśnej fosfatazy.

Dodatnia reakcja PAS w komórkach blastycznych jest charakterystyczna dla ostrej białaczki o dobrym rokowaniu, natomiast dodatnia aktywność kwaśnej fosfatazy przmawia za ostrą białaczką o gorszym rokowaniu.

Klasyfikacja immunologiczna
Po wykonaniu badań z użyciem przeciwciał monoklonalnych ostre białaczki limfoblastyczne dzieli się na:

• Nie T, nie B
• ALL-B
• ALL-T

Wskaźniki cytogenetyczne
Ocena kariotypu należy do podstawowych badań pomocnych w klasyfikacji i leczeniu białaczki. Największą szansę na uzyskanie trwałej remisji mają chorzy z prawidłowym kariotypem i hiperdiploidią (zwiększeniem liczby chromosomów) powyżej 50.

Gorzej rokuje obecność takich translokacji jak:

• t(9;22) - chomosm Philadelphia
  
• t(4;11)
• t(1;19)
• t(8;14)
  
• t(11;14)

Objawy ostrej białaczki limfoblastycznej

Objawy ostrej białaczki limfoblastycznej są bardzo bogate, niespecyficzne. Najczęściej występuje:

• gorączka
• osłabienie
• poty nocne
  
• bladość powłok skórnych
• wybroczyny na skórze

Objawom tym często towarzyszy łatwe męczenie się, upośledzenie łaknienia, zmiana usposobienia, bóle brzucha czy bóle kostno-stawowe.

U chorych w wyniku obniżenia ilości granulocytów wzrasta podatność na zakażenia bakteryjne i drożdżakowe. Często rozwijają się pleśniwaki na błonie śluzowej jamy ustnej.

Białaczkowe zapalenie opon mózgowo rdzeniowych które może się rozwinąć w przebiegu ALL jest związane z białaczkowymi naciekami oczodołu i objawami neurologicznymi

Rozpoznanie ostrej białaczki limfoblastycznej

W celu diagnostyki białaczki należy wykonać badanie krwi i szpiku kostnego. Rozpoznanie nie może opierać się na ocenie liczby krwinek białych, która może być prawidłowo, zwiększona lub nawet zmniejszona. Rozpoznanie białaczki opiera się na stwierdzeniu blastów we krwi obwodowej, jednak podstawą rozpoznania jest stwierdzenie zmian w szpiku kostnym. Uważa się, że do rozpoznania białaczki wystarczy stwierdzenie 25% komórek blastycznych.

W morfologii często stwierdza się:

• niedokrwistość (zmnijeszenie ilości hemoglobiny) zazwyczaj poniżej 10g%
• małopłytkowość (zmniejszenie ilości płytek krwi)
  
• granulocytopenię (zmniejszenie ilości granulocytów)
• pszyspieszony odczyn opadania krwinek czerwonych tzw OB
• zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności LDH

Dodatkowo wykonuje się badania kariotypu w celu wykrycia ewentualnych anomalii chromosomowych oraz badania immunofenotypowe.

Rutynowa wykonuje się badanie RTG w celu poszukiwania zmian białaczkowych w zakresie kości długich a także ewentualnych zmian w płucach. U wszystkich dzieci na początku choroby wykonuje się również badania płynu mózgowo-rdzeniowego.

Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej

Pomimo podobnego przebiegu choroba może mieć różny podtyp, odpowiednio mogą być stosowane różne rodzaje terapii. Dodatkowe czynniki wpływające na wybór terapii to: zaburzenia chromosomalne, immunofenotyp komórkowy, wiek, ogólny stan pacjenta i inne.

Głównym celem leczenia białaczki jest doprowadzenie do remisji, czyli stanu w którym będą nieobecne we krwi i szpiku białaczkowe komórki blastyczne (dopuszczalny odsetek komórek blastycznych wynosi 5), obraz kwi obwodowej będzie prawidłowy, ilość płytek krwi będzie powyżej 100 000 mm³ a ilość granulocytów obojętnochłonnych powyżej 1500 w mm³ oraz całkowice ustąpią wszystkie objawy pozaszpikowe. W tym celu stosuje się chemioterapie, która polega na:

• indukcji remisji, która zmniejsza ilość komórek nowotworowych w organiźmie przynajmnije tysiąckrotnie,
• leczeniu konsolidującemu, które zmniejsza ilość pozostałych komórek nowotworowych
• leczeniu podtrzymującemu

U większości pacjentów aby osiągnąć całkowitą remisję niezbędna jest chemioterapia wykorzystującą połączenie kilku leków.

Leczenie indukujące
Jest to początkowa faza swoistego leczenia, która polega na podaniu w większości przypadków glikokortykosteroidy (encorton) wraz z cytostatykami (np. vinkrystyna, daunorubicyna, rubidomycyna, arabinozyd cytozyny, L-asparginaza, metotrexat, cyklofosfamid). Leczenie indukcyjne często wymaga kilku kursów podawania leków.

Po kilku tygodniach u większości pacjentów powraca prawidłowa produkcja komórek krwi i poprawia się samopoczucie pacjenta, następuje pełna remisja. W tym stanie szczątkowe komórki białaczkowe są nieaktywne ałe mają potencjalną zdolność do ponownego wzrostu i powodowania nawrotu choroby. Z tego powodu doradzana jest zwykle dodatkowa terapia w postaci chemioterapii z lub bez autologicznego lub allogenicznego przeszczepu szpiku.

Leczenie po uzyskaniu remisji
Resztkowe komórki białaczkowe, które nie mogą być zidentyfikowane podczas badania krwi i szpiku pozostają po okresie remisji, dlatego optymalne leczenie ALL zakłada potrzebę dodatkowego intensywnego leczenia konsolidującego po uzyskaniu remisji uzależnionego od indywidualnego przebiegu choroby oraz leczenie podtrzmujące, stosowawne przez kilka lat.

Uboczne efekty leczenia
Kiedy chemioterapia jest efektywna, rozwijające się komórki krwi są eliminowane ze szpiku podobnie jak komórki białaczkowe, rezultatem tego jest poważny niedobór erytrocytów (anemia), fagocytów (neutropenia i monocytopenia, wysokie prawdopodobieństwo infekcji) oraz płytek (trombocytopenia, ryzyko krwawień z powodu niskiego poziomu) we krwi. Niedobór fagocytów pozwala bakteriom i grzybom, normalnie obecnym na skórze, w nosie, w jamie ustnej, w jelicie grubym lub przeniesionym z innej osoby lub ze środowiska na rozwinięcie infekcji w tym okresie.

Nudności i wymioty mogą być wynikiem wyczerpującej chemioterapii. Przyczyny mogą być złożone, działanie leków na jelita i ośrodki w mózgu może wzbudzać wymioty. Szczęśliwie leki, które przeciwdziałają nudnościom i wymiotom, mogą przynosić ulgę jeśli pojawią się takie objawy uboczne.

Kontrola po leczeniu
Po uzyskaniu remisji i po zakończeniu konsolidacji konieczne jest okresowe kontrolowanie stanu zdrowia pacjenta, poziomu krwinek oraz badanie szpiku. Z upływem czasu okresy pomiędzy kontrolami można wydłużać ale powinny one być kontynuowane przez czas bliżej nieokreślony.

U dzieci z ALL remisję uzyskuje się w 98% przypadków. Jeśli remisja utrzymuje się do zakończenia leczenia tj około 2 lat od rozpoznania choroby to około 85% osób ma szansę dalszego przeżycia. Obecnie wyleczenie z ostrej białaczki limfoblastycznej osiąga się u około 70% osób.

Przeszczep szpiku

Przygotowanie do transplantacji chorego wymaga przede wszystkim osiągnięcia remisji czyli zmniejszenia masy guza nowotworowego tj.liczby komórek nowotworowych z jednoczesnym powrotem dobrego ogólnego samopoczucia z dowodami prawidłowej pracy szpiku. U chorych na ALL u których wystąpiła pełna remisja po pierwszym kursie leczenia indukującego o ewentualnym przeszczepie szpiku należy myśleć po pierwszej wznowie.

Przeszczepianie szpiku jest bardzo złożoną procedurą wymagającą współpracy wielu specjalistów, a sam zabieg odbywa się w wyspecjalizowanych ośrodkach, posiadających specjalne wyposażone sale, w których wykonuje się leczenie przeszczepem szpiku.

Co takiego zawiera szpik kostny?
Szpik kostny produkując różne komórki uzupełnia bieżące straty wynikające z naturalnej śmierci komórek lub nagłych strat jak np. z powodu krwawienia, obecności przeciwciał niszczących dobre komórki krwi. Dzięki obecności w szpiku komórek macierzystych (komórek matek), które ciągle się odnawiają możliwe jest zapoczątkowywanie wszystkich linii komórkowym krwi: krwinkom białym, czerwonym i płytkom krwi. Przeszczep szpiku polega na transplantacji komórek macierzytych szpiku kostnego (rzadziej krew obwodowa i krew łożyskowa i pępowinowa) do krwi biorcy. Jeśli przeszczep pochodzi od innego człowieka mówimy, że jest to przeszczep allogeniczny, natomiast jeśli przeszczepiane są własne komórki macierzyste chorego pobrane z krwi obwodowej, krwi pępowinowej pobranej w czasie narodzin lub szpiku mówimy o przeszczepie autologicznym.

Dawcą szpiku czy komórek macierzystych uzyskanych z krwi obwodowej może być genetycznie identyczny bliźniak, lub rodzeństwo z odpowiednim układem antygenów zgodności tkankowej jednak znalezienia wśród rodzeństwa osoby chorej dawcy opowiadającego genetycznie biorcy wynosi około 25-30 %. Mała dostępność dawców pochodzących z najbliższej rodziny chorego zmusza do poszukiwania dawcy niespokrewnionego, nie pochodzącego z najbliższej rodziny ale zgodnego w zakresie antygenów zgodności tkankowej.

Komórki macierzyste uzyskane ze szpiku, czy z krwi obwodowej mogą być zamrożone, albo od razu po przygotowaniu przeszczepione choremu. Podane są one w formie kroplówki w czasie 3-4 godzin.